Esketamin är beroendeskapande och ger allvarlig abstinens

I Storbritannien rasade en vildsint debatt om Esketamin skulle godkännas eller inte, under hösten 2019. På ena sidan fanns forskare knutna till Janssen. På den andra sidan var en av de tongivande rösterna professorn i psykiatri, Joanna Moncrieff. Här är hennes slutord i en lång debattrunda. En liknande diskussion inför lanseringen av Esketamin i Sverige saknas i princip helt. Det slående i Sverige är tystnaden. Underrubrikerna är våra.

”Det finns ingen debatt om den beroendeframkallande karaktären hos ketamin och dess S- (mer aktiva) enantiomer, esketamin. Ketamin är känt för att ge tolerans och upprepad användning är associerad med erkänt abstinenssyndrom. Drogsug och drogsökande beteende är förknippat med missbruk av ketamin.  (- – -) …när ett medel kan orsaka tolerans, beroende och abstinens spelar det ingen roll vilken befolkningsgrupp den ges till – dess beroendeskapande egenskaper ligger i dess farmakologi, och beroende kommer alltid att vara en risk.

All psykofarmaka har haft ”säkra profiler”

Public Health England (PHE) har just publicerat en översyn av läkemedel som orsakar beroende och abstinens, inklusive opioider, bensodiazepiner, z-läkemedel, gabapentinoider och antidepressiva. Översynen drar slutsatsen att en av fyra britter är beroende av dessa läkemedel vilket utgör en stor källa till oro.
När vart och ett av dessa läkemedel infördes i klinisk praxis sades de  ha ”säkra profiler” och godkändes för användning baserat på kortvariga studier i frånvaro av omfattande långsiktiga säkerhetsstudier. Det har tagit decennier att erkänna den skada dessa läkemedel orsakat många patienter som fastnat i en cykel av beroende och abstinenseffekter.

Återkommande mönster

PHE-rapporten kommenterar dessa ”återkommande mönster”: ”Nya mediciner ses som en viktig del av lösningen för ett tillstånd, vilket resulterar i utbredd användning. Deras beroendeskapande effekter med tillhörande abstinens är antingen okänd vid denna tidpunkt på grund av brist på forskning eller tonas ner. Allt eftersom det uppkommer bevis på skada från beroende eller att abstinens uppstår, görs ansträngningar för att begränsa förskrivningen. Upprepningen av detta mönster är slående. ”. Men beroende är inte det enda problemet. Långvarig användning av ketamin kan förknippas med obotlig skada på urinvägarna, vilket kan leda till njursvikt och kognitiv dysfunktion, varav en del kan vara obotlig.  ( – – – )

Abstinenssymtom görs medvetet om till återfall i depression

Avbrytningsstudien följde sexton veckors behandling med esketamin. Sådana försök är problematiska på grund av negativa effekter förknippade med att sätta ut ett läkemedel som har använts upprepade gånger. Fysiologiska abstinenssymtom kan misstas för återfall i depression och abstinens kan också leda fram till ett återfall i depression som annars inte hade inträffat. Avslutningsförsök accepteras normalt inte som bevis på effektivitet av FDA [Food and Drugs Agency, amerikanska läkemedelsverket] men i detta fall gjorde FDA ett undantag på grund av att Esketamin räknades som en ”genombrottsmedicin”.
Vi tackar Jauhar och Morrison [två av Janssens forskare] för att de uppmärksammade oss på de testansvarigas försök att mäta utsättningssymptom.  De använde sig av  checklistan (PWC-20), en checklista som utvecklats för utsättning av bensodiazepiner. Resultaten rapporterades inte, men det sägs helt enkelt att ”inga bevis för ett distinkt abstinenssyndrom observerades under de två veckorna efter upphörandet av esketaminintag”.

Med tanke på att PWC-20 inkluderar symptomen ”sömnlöshet”, ”ångest-nervositet”, ”dysforisk humördepression”, ”svårighet att koncentrera sig, komma ihåg”, ”trötthet”, ”brist på aptit”, som är identiska eller överlappar, med 70% av artiklarna på MADRS undrar man hur författarna skilde återfall från abstinens.
Faktum är att ketaminutsättning oftast förknippas med trötthet, dålig aptit, dåsighet, ångest och dysfori i andra studier [2]. De flesta återfallen i avbrytningsstudien inträffade under de första veckorna efter att esketamintillförseln  plötsligt avbröts, en tidsperiod då abstinenssymtomen sannolikt kommer att vara som mest svåra.

Sex dödsfall för de som fick Esketamin – inga i placebogruppen

Dessutom, och särskilt alarmerande, inträffade sex dödsfall, inklusive tre självmord, hos patienter som tilldelats esketamin i fas 2- och 3-studier som utfördes av Janssen. Inga dödsfall inträffade i gruppen som tilldelades placebo, En av deltagarnas död orsakades av en motorcykelolycka 26 timmar efter administrering av esketamin. Två andra involverade hjärtsvikt dagar efter användning av esketamin, vilket är känt för att orsaka blodtryckspikar (en hos en patient med befintliga riskfaktorer). De tre självmorden inträffade 4, 12 och 20 dagar efter den sista dosen esketamin [9].
Även om Janssen försökte förklara dessa dödsfall med ”svårighetsgraden av patientens underliggande sjukdom” hade två av patienterna inga tidigare självmordstankar vid baslinjen eller under studien (data fanns inte tillgängliga för den tredje patienten) [11]. Självmorden avvisades som icke preparatrelaterade av Janssen, ”med tanke på det lilla antalet fall … och bristen på konsekvent mönster bland dessa fall”. Andra har dock hävdat att dessa fall passar väl ihop med ett mönster av en allvarlig abstinensreaktion och att de är tillräckligt betydande för att utgöra en oroande signal.

Det verkar som om historien upprepas: en känd missbruksdrog, förknippad med betydande skada, med mycket knapp bevisning på dess effektivitet, lämnas in för licensiering, utan adekvata säkerhetsstudier på lång sikt. ”Noggrann övervakning” har inte tidigare varit tillräcklig för att förhindra ökningen av ett förskrivet läkemedelsberoende.”

Text: Published in thebmj.com by Joanna Moncrieff
Översättning: Per Sternbeck
info[@]equalsthlm.se
070-7972029